Do tốc độ di chuyển chậm và thiếu khả năng cắn, đốt, phương pháp tự vệ chủ yếu của cuốn chiếu là cuộn tròn cơ thể thành hình xoắn ốc nhằm sử dụng lớp vỏ cứng ở mặt lưng bảo vệ phần chân và các phần dễ tổn thương của cơ thể. Nhiều loài cuốn chiếu sở hữu một biện pháp phòng vệ thứ cấp là tiết ra một số chất độc hay khí hidro xyanua thông qua các lỗ siêu nhỏ tại các tuyến tiết mùi thơm dọc theo hai bên cơ thể.[13][14][15] Một số chất độc này là các chất ăn da và có thể ăn mòn lớp vỏ của kiến cũng như của nhiều loài côn trùng săn mồi khác, cũng như làm bỏng da và mắt của các loài săn mồi to lớn hơn. Một số động vật như khỉ Capuchin được ghi nhận là đã cọ những con cuốn chiếu lên người để cơ thể được bao phủ lớp chất độc của cuốn chiếu, nhờ đó giúp cho khỉ không bị muỗi đốt.[16] Ít nhất một loài cuốn chiếu là Polyxenus fasciculatus có mang trên mình những chiếc lông cứng để chống lại kiến.[17]

Đối với con người, nọc độc của cuốn chiếu không nguy hiểm. Chúng thường chỉ gây ra những tác động nhỏ, chủ yếu là làm mất màu da. Tuy nhiên một số nọc độc mạnh hơn có thể gây đau nhức, phù, ban đỏ, rộp da, eczema và nứt da.[14][18][19][20] Nếu nọc độc dây vào mắt có thể gây đau mắt hoặc các hệ quả nghiêm trọng hơn như viêm màng kết và viêm giác mạc.[21] Các biện pháp sơ cứu bao gồm rửa sạch nơi nhiễm độc bằng nước, sau đó là làm giảm nhẹ tác động của nọc tại nơi nhiễm.